新县牛冲村：“乡村居游”落地生根

相比而言，B2B企业对这类人才的需求更强烈。

张治位说，如果不推广应用，再先进的技术都只能束之高阁，进而影响产业发展。即使在大城市，人们对基因检测的认知也严重不足，检测项目不尽周全。

北京博奥医学检验所有限公司总裁张治位告诉记者，其开发的新一代基因测序技术，通过抽取孕妇血液来分析胎儿基因信息，能筛查287种儿童单基因遗传病，涵盖地贫、先天性代谢缺陷、新生儿肌张力低下、源发性免疫缺陷等常见遗传疾病。我们的产品进入一个省份之前，都要去物价、社保等部门跑‘价格和医保，但这些部门对基因技术知之甚少，沟通起来费时费力效果不佳，到现在也只进入了少数几个省份，价格还不一样，医保也没着落。10年前，舞蹈千手观音火遍全国。出生缺陷持续高发健康中国面临挑战两个月前，45岁的嘉兴市民叶发荣冒险生下第二个孩子。很多人记住了这些特殊演员的精彩表演，却对她们耳聋的原因知之甚少：这21位舞蹈演员中，有18人都是误用氨基糖甙类药物一针致聋。

而对于药物聋敏感个体发放一张‘用药指南卡，看病时给医生出示这个卡片避开禁忌药物，那么这个孩子就不会聋了。按照平均几率，这4对夫妇中会有1对生出重型‘地贫患儿。阿斯利康的达格列净是第一个上市的SGLT-2抑制剂，该产品于2013年一季度在欧洲上市。

目前全球已经上市的GLP-1受体激动剂达到5个。在日本上市的依格列净的仿制厂家较少，但各种盐的依格列净仍然有7家申报。如果这些GLP-1受体激动剂口服药开发成功，且能有效控制成本，则这类药物有可能成为二线用药。然而注射使用是其普及的最大障碍，因此GLP-1受体激动剂目前在糖尿病用药中仍是三线用药。

至于未来的市场格局，则需各企业在保证产品质量的基础上，对市场进行深耕细作开发。现在的研发方向基本都在开发GLP-1受体激动剂的更加长效或者更方便使用的剂型。

后来上市的还有：勃林格殷格翰与礼来联合开发的依帕列净，该产品还可与利拉利汀联合用药。现在国内厂家研发申报的项目集中在人胰岛素及其长效制剂，三代胰岛素基本是申报15类，已有国家标准。国内目前涉及胰岛素相关研发公司集中在：通化东宝、甘李药业、珠海联邦、海正药业、正大天晴、宜昌长江、江苏万邦以及合肥天麦这几家。近些年，随着科技的不断进步，在糖尿病用药研发领域，除了改善现有胰岛素类制剂，还开发出许多新靶点和新治疗机制，其中以DPP-4、GLP-1、SGLT-2等靶点成果最为显著。

甘精、门冬、赖脯胰岛素以及各种人胰岛素的预混剂型都有申报，这对外企把持的国内市场具有一定的冲击性。A、研发方向全球研发线主要特点目前全球糖尿病研发线有以下4个特点：1、联合用药联合用药的复方制剂是近两年上市的以及晚期的研发项目热点之一，并将成为未来糖尿病用药研究的大方向。6类仿制仍然是我国药企研发的重要方向。目前国外研究主要集中在超长效胰岛素的开发上，而国内研发主要集中在二代与三代胰岛素类似物的开发上。

全球胰岛素市场一直被诺和诺德、赛诺菲及礼来三家占据。诺和诺德依然专注于超长效胰岛素开发，而Xultophy(德谷胰岛素+利拉鲁泰)则代表胰岛素复方制剂的方向。

根据咸达V3.2检索，在DPP-4抑制剂领域，国内有7个厂家申报1类新药，具体如表1。复方制剂的好处是显而易见的：由于两种药物针对的发病机制不一样，联合协同可以针对2型糖尿病的不同发病机制和病理环节进行治疗;两种药物联合不增加糖尿病病人的体重，部分病人还可减轻体重;复方制剂减少病人服用药片数量，增加患者依从性。

与传统糖尿病治疗药物作用机理不同，SGLT-2抑制剂可从尿中排出体内多余的葡萄糖，从而减少糖基化蛋白，改善肝脏和外周组织的胰岛素敏感性、改善β细胞功能，同时进一步改善肝脏胰岛素抵抗，从而促使较高的肝糖输出恢复正常。在老3.1类申请中，主要集中在安奈格列汀片、苯磺酸阿格列汀片、琥珀酸曲格列汀片、那格列汀片以及氢溴酸替格列汀片这5个品种。而在国外已经上市的利司那肽(Lixisenatide)、阿必鲁肽(Albiglutide)以及度拉糖肽(Dulaglutide)，在国内只有原研申报进口，暂时没有仿制企业申报。但笔者仍然发现，山东罗欣、杭州百诚、正大天晴以及宜昌长江药业均有申报DPP-4与二甲双胍的复方制剂。这是一个良好的信号，表明现在有越来越多的国内厂家敢于挑战研发有难度的项目。但是，GLP-1半衰期短，在血液中被二肽基肽酶4(DPP-4)迅速降解。

田边三菱与强生联合开发的坎格列净于2013年第二季度在美国上市。艾塞那肽虽然是GLP-1受体激动剂中第一个被批准的药物，但半衰期短，给药频率高，一天两次;免疫原性方面，因与人GLP-1只有53%同源性，所以免疫原性较强。

(见表4)在国内，目前还没有一个SGLT-2抑制剂上市。GLP-1受体激动剂各类申报多与艾塞那肽相关GLP-1受体激动剂被医生认为是目前非胰岛素类最有效的糖尿病用药，这类药物可以长期有效的降低糖化血红蛋白，同时可以降低体重。

其中卡格列净有23家申报，恩格列净有16家申报，达格列净有13家申报。我国胰岛素市场目前仍然以原研产品为主，特别是胰岛素类似物，以诺和诺德、赛诺菲和礼来等主导市场。

而本土企业目前主要在人胰岛素品类市场中分得一席之地，代表企业如联邦制药、通化东宝及甘李制药等。为克服这一缺陷，先后研究开发了两类药物：一是GLP-1类似物(包括多肽和化学合成的GLP-1类药物)，除具有肠促胰岛素的生理作用外，对DPP-4的降解作用不敏感，半衰期延长;二是DPP-4抑制剂，它能抑制DPP-4活性，延长GLP-1刺激胰岛素分泌的持续时间，以达到降糖效果。DPP-4抑制剂的不良反应主要是胃肠道反应、感染、肝肾损伤和急性胰腺炎等，但一般较轻，安全性较好。甘精胰岛素、赖脯胰岛素还有众多仿制厂家。

HDV-1采取了肝细胞靶向脂质体技术，不同于其他的纳米颗粒包被、肠道渗透剂增强剂以及利用载体的技术。目前临床晚期项目的主要方向是：SGLT-2抑制剂与二甲双胍的复方制剂，DPP-4与SGLT-2抑制剂的复方制剂，以及胰岛素与GLP-1激动剂的联合用药开发。

另外，还有一些口服GLP-1激动剂早期项目。胰岛素以及GLP-1激动剂主要受制于其针剂的剂型。

礼来与勃林格殷格翰的长效胰岛素Basaglar(甘精胰岛素类似物)2014年被批准上市，印度胰岛素厂商Biocon的甘精胰岛素类似物Basalog于2016年3月在日本上市。有不少国内药企针对该靶点进行全新化合物的开发(见表5)，希望这些新化合物能在耐受性上有更好的表现。

由于这一作用机理，SGLT-2抑制剂可联合其他治疗方式，还能减轻糖尿病人的体重。而之后被批准的利拉鲁肽降糖效果优于艾塞那肽，因此销售更好。国内进行GLP-1受体激动剂新药申报的情况如表3。目前国内上市的DPP4单药有：阿斯利康的沙格列汀、诺华的维格列汀、默沙东的西格列汀、勃林格殷格翰的利格列汀以及武田的阿格列汀。

正在开发的项目bexagliflozin以及remogliflozin的早期临床数据显示出比上市药物更好的耐受性。可显著促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的释放，减缓胃的排空，降低血糖和胰高血糖素水平，且降糖和抑制胰高血糖素分泌具有葡萄糖相关性。

目前研发晚期的项目集中在SGLT-2的联合用药上。胰岛素经历了动物胰岛素、人胰岛素、胰岛素类似物以及超长效胰岛素4个发展阶段。

其中申报苯磺酸阿格列汀片的仿制厂家最多，有16家;申报利格列汀片、西格列汀片以及维格列汀片的厂家也分别有10家以上。可以看到，国内对于GLP-1受体激动剂的研发主要集中在艾塞那肽给药方式改良的模式下。